Lorenzo Pellegrini è nato e cresciuto a Roma e sa cosa significhino per il popolo giallorosso quei due colori. Ecco perché il centrocampista capitolino ha voluto festeggiare il successo di ieri con una foto di tutto lo stadio giallorosso. 

La stagione seguente inizia male per Pellegrini, che però il 29 settembre 2018 trova il primo gol stagionale, aprendo le marcature con un colpo di tacco al 45' minuto di gioco del derby di Roma (poi vinto per 3-1), valido per la settima giornata di campionato. Nella sfida rileva al 36' Javier Pastore, giocando nell'inedito ruolo di trequartista, in cui è stato poi riproposto nelle partite successive. Il 7 novembre seguente, nel corso della partita di UEFA Champions League contro il CSKA Mosca, mette a segno la sua prima rete in tale competizione, peraltro in occasione della sua cinquantesima gara con i giallorossi.

Il 19 settembre 2019 disputa la sua prima gara di Europa League in maglia giallorossa, contro il İstanbul Başakşehir. Dopo un ottimo inizio di stagione, nel quale fornisce 4 assist in campionato, il 29 settembre si procura la frattura del quinto metatarso del piede destro, infortunio per il quale viene operato con una prognosi di due mesi di recupero. Torna in campo a fine novembre, nella partita vinta per 3-0 contro il Brescia, in cui fornisce (da calcio d'angolo) un assist a Smalling. Il 16 gennaio 2020 realizza la sua prima doppietta con la Roma, nella partita degli ottavi di finale di Coppa Italia vinta per 2-0 in trasferta contro il Parma. Divenuto vice-capitano dopo la partenza di Florenzi nel mercato invernale, termina la stagione con 27 presenze e un gol in campionato.

Nella stagione successiva il tecnico Paulo Fonseca lo impiega come interno di centrocampo, al fianco di Jordan Veretout, o come uno dei due trequartisti a supporto del centravanti, nel modulo 3-4-2-1. Il 23 gennaio 2021, alla sua centesima presenza in Serie A con la Roma, realizza il gol decisivo nella gara vinta per 4-3 in casa contro lo Spezia. Nel febbraio 2021, a seguito della decisione del club di privare della fascia di capitano Edin Džeko, viene nominato nuovo capitano dei giallorossi.

Il 19 agosto 2021 fa il suo debutto nella neonata UEFA Conference League, aprendo con un gol le marcature del successo esterno sul Trabzonspor (1-2). Tale rete lo rende il primo calciatore italiano ad essere andato a segno almeno una volta in tutte e tre le principali competizioni UEFA (Champions League, Europa League e Conference League). Il 16 settembre successivo realizza quindi la sua prima doppietta nella detta competizione, contribuendo al successo dei giallorossi sul CSKA Sofia (5-1).[43] Il 20 marzo 2022 segna la sua seconda rete in un Derby contro la Lazio, siglando tramite calcio di punizione il gol del definitivo 3-0.